纽约警局老干探吉米（布鲁斯•威利斯 Bruce Willis 饰）笃信沉默是金，办案一丝不苟。他有个黑人拍档保罗（崔西•摩根 Tracy Morgan 饰）刚升为探员，自以为奥巴马做了美国总统，腰杆子就硬了。不但对小毛贼颐指气使，而且对老干探也不那么尊敬。因为一张1952年的珍贵棒球卡盗窃案，吉米和保罗联手出击。不过，这次的麻烦似乎没那么容易摆平。在调查中，一连串案件浮出水面，包括墨西哥美女绑架案、黑帮分子毒品交易案等等。这对搭档其实没有经过什么大风大浪，所以这次如临大敌。而且，他们还都出现了后院起火的症状：吉米莫名其妙搞丢了女儿出嫁举办婚礼的一大笔钱，而保罗虽然像只呆头鹅，却被妻子怀疑有出轨劣迹。这种事令两人非常闹心。他们不得不一边办案，一边苦口婆心地对家人解释自己的清白，这种两头忙的窘境快把他们逼疯了……...
正就读中学的少年迈尔斯（沙梅克·摩尔 Shameik Moore 配音）意外被一只遭受放射性污染的蜘蛛咬伤，随后身体发生奇特的变化。偶然机缘，他目睹了蜘蛛侠（克里斯·派恩 Chris Pine 配音）和犯罪头目金并（列维·施瑞博尔 Liev Schreiber 配音）的战斗。为了阻止金并利用时空对撞机扰乱宇宙，蜘蛛侠最终壮烈牺牲。可未过多久，来自平行宇宙的颓废的彼德·帕克（杰克·约翰逊 Jake M. Johnson 配音）出现在迈尔斯面前。为了阻止金并的阴谋，并帮助这个帕克返回自己的宇宙，他们闯入金并的老巢。在这一过程中，二人遭到章鱼博士和徘徊者的狙击。与此同时，来自其他宇宙的女蜘蛛侠、暗影蜘蛛侠、蜘猪侠、二次元蜘蛛妹相继出现。...
