哈罗德·李（约翰·赵 John Cho 饰）喜欢的女孩玛丽娅去了阿姆斯特丹，他决定追随而至，想尽一切办法赢得她的欢心。在机场，卡玛·派特（卡尔·潘 Kal Penn 饰）偶然遇到了他的前女友温妮莎，却惊讶地发现她就要结婚了。卡玛还没上飞机呢，他就和机场的警卫发生了激烈的争吵，差一点误了事，不过两人最终成功地登上了飞机。由于等不及在飞机上那漫长的6个小时，卡玛跑到厕所里自制了一个“无烟器”--骚乱由此引发，“无烟器”被误认成炸弹，而哈罗德和卡玛则不幸地被当成恐怖分子。这场突发事件致使飞机改变了航向，把他们送到了关塔那摩湾的监狱中关了起来。不甘心的两人成功越狱，从关塔那摩湾跑出来之后，哈罗德和卡玛途经迈阿密抵达德州--温妮莎婚礼的举办地，决定破坏婚礼。但不知道紧随在他们身后的是国家安全局的长官罗恩·福克斯，他要重新抓回这两个高度危险的恐怖分子............
由于在纽约自然历史博物馆担任警卫有出色表现，拉瑞（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）出任某家电小公司的CEO，而且还在电视上接受了著名脱口秀主持人的访谈，儿子对他仰慕，爱情如影随形，一派春风得意的样子。不过，好景不长，当他故地重游，却意外发现馆长已经因为更新展览并准备把过时的展品挪到华盛顿的史密森博物馆继续展出。这让拉瑞感到有些气愤，他觉得自己有责任重振博物馆之雄风，于是他决定留下来再做一晚警卫，以唤起那些老朋友的共同努力。事实上，在搞定了罗斯福（罗宾·威廉斯 Robin Williams 饰）、林肯、拿破仑、伊凡雷帝和阿尔•卡邦等人之后，他遭遇了一个劲敌——邪恶的古埃及法老的卡门拉，二人在夜晚再度上演了博物馆的惊魂对决……...
