《伊萨卡》是根据美国作家威廉·萨洛扬（ William Saroyan）1943年的长篇小说《人间喜剧》（The Human Comedy）改编的，故事围绕着居住在加州小镇“伊萨卡”的14岁少年荷马（Homer Macauley）展开，哥哥去欧洲作战后，家中就剩下他来照顾妈妈、姐姐以及4岁的弟弟尤利西斯（Ulysses）。荷马是小镇上的自行车电报送信员，在1942年的那个春夏，他为小镇上的居民送去了无数承载着爱、痛苦、死亡以及希望的消息，也从一个男孩成长为了男子汉。...
GiGi(Ginnifer Goodwin 饰)是个对爱情充满幻想的女孩儿，却在一次次约会中受挫。她的闺蜜Beth（Jennifer Aniston 饰）和Janine（Jennifer Connelly 饰）不断鼓励GiGi在感情中振奋起来，却各自对爱情怀有遗憾。Beth与Neil（Ben Affleck 饰）同居七年，却一直未能等来期待的那枚婚戒。Janine的敏感让她与Ben（Bradley Cooper 饰）的婚姻陷入僵局，而Ben与歌手Anna（Scarlett Johansson 饰）的婚外情更是给他们的婚姻雪上加霜。Anna一边拒绝拥趸Conor（Kevin Connolly 饰）的示好，一边热情似火的期待Ben离开Janine，可是Ben真的能离开Janine来到她的身边么？另一方面Anna的好友Mary（Drew Barrymore 饰）在一个清晨和Conor面对面的不期而遇了。
几个女孩儿带着爱情的梦想在城市中跌跌撞撞，而此时一直未遇真爱的GiGi在酒吧老板Alex（Justin Long 饰）的口中听到了让所有女人心碎的话“He is just not that into you!”...
人人都知道乔安娜（歌蒂·韩 Goldie Hawn 饰）是个富有的女人，同样人尽皆知的，还有她那尖酸刻薄的坏脾气。每一日，乔安娜都和丈夫格兰特（爱德华·赫曼 Edward Herrmann 饰）待在他们那极尽奢华的游艇上，挥霍着时间和钱财。迪安（库尔特·拉塞尔 Kurt Russell 饰）是个平凡的木匠，在一次纠纷中，他不仅没有拿到乔安娜所承诺的报酬，还被她从船上推了下去。...
